Adopción del Z0011 por los cirujanos de un centro académico

Por Jairo Estrada MD

Cordial saludo:

Se adjunta un artículo presentado en Congreso de cirugía de mama en Mayo de 2011 de Phoenix (Az) que me gustó mucho y muestra el cambio en los 6 meses después de la presentación del estudio ACOSOG Z0011- en San Antonio (Adopción del Z0011 por los cirujanos del MDACC). Yo lo estoy siguiendo en pacientes post-menopáusicas con receptores hormonales positivos, HER2 negativo seleccionadas hasta T2 y con axila negativa por ecografía e, idealmente, con 2 o más ganglios centinelas.

Se publican los resultados del SWOG S026 en el N Engl J Medicine

Por Mauricio Lema Medina

Se reportan esta semana los resultados del SOWG S026 (Mehta RS, Barrow WB, Albain, KS, et al. Combination Anastrozol and Fulvestrant in Metastatic Breast Cancer N Engl J Med 2012; 367: 435-444). Los resultados generales de este estudio fueron mencionados en mi ponencia del pasado 25.07.2012. En ese momento, la combinación Fulvestrant + Anastrozol en primera línea se consideraba una opción no estándar por cuanto el estudio publicado (FACT) era un estudio negativo, y el éste que es el estudio positivo no había sido publicado formalmente (sólo había sido presentado en congresos). Se ratifica el incremento en la supervivencia libre de progresión 13.5 a 15 meses, HR 0.80 (IC95% 0.68-0.94, p=0.007), así como un incremento en la supervivencia global de 41.3 a 47.7 meses (HR: 0.81, p=0.05). No hubo incremento sustancial en las toxicidades.

Por qué el FACT fue negativo y el SWOG 026 fue positivo?

Los autores del SWOG 026 ofrecen las siguientes explicaciones:  1. El estudio FACT incluyó un menor número de pacientes (514), con la correspondiente disminución en la potencia para encontrar diferencias. 2. El estudio FACT incluyó pacientes que habían progresado durante la quimioterapia y todas las pacientes habían progresado después de terapia local, en tanto que 39% de las pacientes incluidas en el SWOG 026 tenían enfermedad metastática de-novo. 3. En el FACT 70% de las mujeres habían recibido terapia antiestrogénica previa y 32% se incluyeron en el estudio durante terapia estrogénica o antes de 12 meses de la terminación de la hormonoterapia adyuvante. Se invalidan los resultados del estudio FACT? Considero que no. Yo los incorporaría así: para la generalizabilidad del SWOG 026, con terapia combinada Anastrozol + Fulvestrant en primera línea, debemos tener en cuenta que su beneficio probablemente excluye a pacientes que estén progresando a terapias más intensas como quimioterapia, y con clara refractariedad hormonal evidenciada como progresión durante, o con un intervalo de tiempo corto después de, terapia hormonal adyuvante (un año?).

Dosis de Fulvestrant

La dosis del Fulvestrant en la SWOG 026 fue de 500 mg intramuscular día 1, y 250 mg día 14, 28, y cada mes (dosis bajas). Como sabemos, en el estudio CONFIRM (Fulvestrant después de progresión a inhibidor de aromatasa) la dosis recomendada de Fulvestrant era de 500 mg día 1, 14 y 28 y cada mes (dosis alta). Si adoptamos los resultados del SWOG 026 debemos adaptar la dosis a la recomendada por el CONFIRM? Entendiendo que se trata de un ejercicio especulativo, mi respuesta es sí. No parece haber señales de mayor toxicidad con la combinación Anastrozol + Fulvestrant, y hay mejores desenlaces con la dosis más alta de Fulvestrant. La dosis de fulvestrant elegida por el SWOG 026 era estándar  en el momento en que se diseñó. Pero quien adhiera a la «evidencia» en forma rígida, puede opinar distinto.

FISH en HER2 1+

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FISH para HER2 1+ – Dra. Mónica Gil

Conclusiones patología en cáncer de mama

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Conclusiones – Dra. Carolina Echeverri

Razones para no implementar el ACOSOG Z0011

Razones para no implementar el ACOSOG Z0011

Por: Carlos Andrés Ossa Gómez

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Charla Contras Acosog Z0011

Cómo entender los estudios de no-inferioridad

Everolimus más exemestane después de falla a inhibidor de aromatasa no esteroideo

Everolimus + Exemestane en cáncer de mama que progresó a inhibidor de aromatasa no esteroideo (BOLERO-2) 

Por Mauricio Lema Medina MD

Diapositivas de la ponencia

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Desde su presentación en el ECCO 11 en Estocolmo en 10/2011, el BOLERO-2 ha sido objeto de gran interés para la comunidad oncológica mundial. Su importancia se refleja en su publicación en el N Engl J Med en 2012. En forma suscinta, las ventajas de la adición del Everolimus al Exemestano en pacientes que progresan a otros inhibidores de aromatasa son: se incrementó la supervivencia libre de progresión (6.9 meses vs 2.8 meses, HR: 0.41) y el beneficio clínico (55% vs 25%) de una manera clínicamente y estadísticamente significativa. Como es de esperarse, al adicionar un medicamento se incrementan las  toxicidades. Considero que una de las limitaciones del everolimus es que fuerza a la comunidad oncológica con interés en mama a APRENDER a utilizar la nueva herramienta que supone la inhibición de los mTOR con sus efectos secundarios metabólicos, pulmonares, mucosales, así como la inmunosupresión. Esa curva de aprendizaje no es exclusiva para estos agentes. Otra debilidad del estudio es que 1% de los pacientes que recibieron la combinación con Everolimus fallecieron durante el tratamiento (o dentro de los 28 días siguientes). Esos 7 pacientes incluyeron muertes por sepsis y pneumonía que no ocurren con inhibidores de aromatasa, pero que pueden estar ligados a las características del mTOR. Considero que otros agentes target se asocian a mortalidad inherente al medicamento que mitigan los indudables beneficios que se han obtenido con ellos como lo muestra un meta-análisis reciente de Niraula et al (aunque no se incluyeron inhibidores de la mTOR en este análisis). Además, el área bajo la curva del tiempo de exposición al medicamento experimental es sustancialmente mayor cuando la supervivencia libre de progresión es >2 veces que el control. Ello aumenta la probabilidad de desenlaces adversos por puras razones estocásticas. No sabemos si la supervivencia global también va a ser superior con la combinación, o si el uso secuencial del Everolimus puede ser una alternativa. La supervivencia global no fue el desenlace principal del BOLERO-2 limitando su potencia para encontrar diferencias entre los grupos. De todas maneras, vamos a poder apreciar una señal de beneficio (o no) con la combinación  cuando los resultados estén maduros. Los esperamos.

La otra «desventaja» que encuentro – aunque en realidad es más un reto – es el «posicionamiento» de la combinación Exemestane + Everolimus dentro del contexto del manejo de cáncer de mama metastásico. Antes del BOLERO-2, las opciones razonables luego de falla de inhibidor de aromatasa no esteroideo se circunscribían a Exemestano o Fulvestrant. El Fulvestrant es un medicamento cuya dosis adecuada (500 mg cada 28 días, luego de carga) no se logró establecer sino DESPUÉS de que ya había sido incorporado en el armamentario terapéutico en cáncer de mama (por el estudio CONFIRM), y lo hizo sin incremento apreciable en la toxicidad. Este desorden en la secuencia usual de los estudios  ha generado considerable confusión en la comunidad oncológica. Por ejemplo, la no superioridad del Fulvestrant al compararlo con Tamoxifén e inhibidores de aromatasa (ie, en el estudio EFECT al compararlo con exemestano – relevante para esta situación) podría ser explicada en parte por una dosificación subóptima del Fulvestrant. Es posible que la dosis también influyó en los resultados dispares de la combinación de Anastrozol + Fulvestrant en primera línea que ha sido reportada en los estudios FACT (negativo) y SWOG 0226 (positivo)(1) . Qué hubiera sucedido si la dosis de Fulvestrant en todos esos estudios hubiera sido la que se estableció en el CONFIRM? No lo sab(r)emos.  La dosis del everolimus es, por otro lado, la universalmente recomendada – aunque casi un 20% de los pacientes la considera demasiado tóxica como se evidenció en el BOLERO-2. Con la evidencia disponible, encontramos claramente que la combinación con inhibidor mTOR es superior al monoagente. Es la nueva (y correcta) dosis del Fulvestrant también superior al exemestano?

Ahí está el escenario para la hormonoterapia de segunda línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama que agotaron el beneficio de los inhibidores de aromatasa no esteroideos: CONFIRM que ofrece seguridad, pero sin superioridad demostrada sobre exemestano. O BOLERO-2 con incremento en la eficacia a expensas de mayor toxicidad.

Lectura recomendada

ANASTROZOL VS TAMOXIFÉN PRIMERA LÍNEA

Bonneterre J, et al: Results of the TARGET (Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability) Study. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000

Nabholtz JM, Buzdar A, Pollack M, et al: Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: Results of a North American multicenter randomized trial.J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000

LETROZOL VS TAMOXIFÉN PRIMERA LÍNEA

Mouridsen H, et al. Superior Efficacy of Letrozole Versus Tamoxifen as First-Line Therapy for Postmenopausal Women With Advanced Breast Cancer: Results of a Phase III Study of the International Letrozole Breast Cancer Group. JCO May 15, 2001:2596-2606

Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al: Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: Analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.

EXEMESTANO VS TAMOXIFÉN PRIMERA LÍNEA

Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, Nooij M, Cameron DA, Cufer T, Piccart MJ, Bogaerts J, Therasse P. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 2008 Oct 20;26(30):4883-90. Epub 2008 Sep 15.

EXEMESTANO DESPUÉS DE OTROS INHIBIDORES DE AROMATASA

Lønning PE, Bajetta E, Murray R, Tubiana-Hulin M, Eisenberg PD, Mickiewicz E, Celio L, Pitt P, Mita M, Aaronson NK, Fowst C, Arkhipov A, di Salle E, Polli A, Massimini G. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol. 2000 Jun;18(11):2234-44.

EXEMESTANO VS FULVESTRANT

Mauriac L, Romieu G, Bines J. Activity of fulvestrant versus exemestane in advanced breast cancer patients with or without visceral metastases: data from the EFECT trial. Breast Cancer Res Treat. 2009 Sept; 117(1):69-75.

FULVESTRANT DESPUÉS DE INHIBIDOR DE AROMATASA

Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, Torres R, Bondarenko IN, Khasanov R, Verhoeven D, Pedrini JL, Smirnova I, Lichinitser MR, Pendergrass K, Garnett S, Lindemann JP, Sapunar F, Martin M. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4594-600. Epub 2010 Sep 20.

FULVESTRANT MÁS ANASTROZOL EN PRIMERA LÍNEA

Bergh J, Jönsson PE, Lidbrink EK, Trudeau M, Eiermann W, Brattström D, Lindemann JP, Wiklund F, Henriksson R. FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1919-25. Epub 2012 Feb 27.

Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium (December 6-10, 2011, San Antonio, TX), A phase III randomized trial of anastrozole versus anastrozole and fulvestrant as first-line therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer: SWOG S0226

TOXICIDADES DE TERAPIA DIRIGIDA

Niraula S, Seruga B, Ocana A, Shao T, Goldstein R, Tannock IF, Amir E. The Price We Pay for Progress: A Meta-Analysis of Harms of Newly Approved Anticancer Drugs.  J Clin Oncol. 2012 Jul 16. [Epub ahead of print]

EVEROLIMUS MÁS EXEMESTANO DESPUÉS DE INHIBIDOR DE AROMATASA NO ESTEROIDEO

Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, Noguchi S, Gnant M, Pritchard KI, Lebrun F, Beck JT, Ito Y, Yardley D, Deleu I, Perez A, Bachelot T, Vittori L, Xu Z, Mukhopadhyay P, Lebwohl D, Hortobagyi GN. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):520-9. Epub 2011 Dec 7.

Actualidad del Cáncer de Mama en Nuestro Entorno – 25.07.2012 – Medellín

Tres mesas redondas, cena y debate.

Medellín, 25 de julio de 2012.

 17:30 – 22:00 hrs.

Objetivo:

Presentar y debatir algunas de las tendencias y controversias vigentes sobre el diagnóstico y manejo del cáncer de mama, con la referencia de nuestro entorno en Colombia y Antioquia.

Metodología:

Tres mesas redondas y discusión de las ponencias.

Programa:

17.45 – 18.45hr: Patología del cáncer de mama, controversias:

1. Ki 67 en la clínica hoy por hoy: sirve o no sirve? – J. Estrada (17.45 – 17.50 hr)
2. Her 2 neu 1+: To FISH or Not To FISH? – M. Gil. (17.55 – 18.00 hr)
3. ¿Como realizar la valoración patológica de la mama con quimioterapia neoadyuvante? – A. Vélez. (18.05 – 18.10 hr)
4. Conclusiones – C. Echeverri (18.15 – 18.20hr)
5. Debate. Moderador: G. Matute. (18.30 – 18.50hr)

19.00 – 20.10hr: El estudio Z011 y su implementación en nuestro medio:

1. Descripción general del estudio – F.Herazo (19.00 – 19.15 hr)
2. Opinión del radioterapeuta – A. López  (19.15 – 19.20 hr) 
   
3. Razones para implementarlo en nuestro entorno – M. Borrero (19.25 – 19.30 hr)
4. Razones para no implementarlo en nuestro entorno – C. Ossa  (19.40 – 19.45 hr)
5. Debate. Moderador: J. Madrid (19.45 – 20.10)

20.15 – 22.00 hr: Carcinoma de mama localmente avanzado y metastásico en mujeres postmenopáusicas:

1. Quimioterapia Vs Terapia Endocrina – R. Gómez (20.15 – 20.35hr)
2. Tamoxifeno/Inhibidores/Fulvestran: Ventajas y desventajas – F.Herazo (20.40 – 21.00)
3. Everolymus + Exemestane: Ventajas y desventajas – M. Lema (21.00 – 21.10)
4. Conclusiones: R. Gómez (21.20 – 21.30)
5. Debate. Moderador: M. Luján (21.30 – 22.00)