Everolimus más exemestane después de falla a inhibidor de aromatasa no esteroideo

24 Jul

Everolimus + Exemestane en cáncer de mama que progresó a inhibidor de aromatasa no esteroideo (BOLERO-2) 

Por Mauricio Lema Medina MD

Diapositivas de la ponencia

Viene de…

Desde su presentación en el ECCO 11 en Estocolmo en 10/2011, el BOLERO-2 ha sido objeto de gran interés para la comunidad oncológica mundial. Su importancia se refleja en su publicación en el N Engl J Med en 2012. En forma suscinta, las ventajas de la adición del Everolimus al Exemestano en pacientes que progresan a otros inhibidores de aromatasa son: se incrementó la supervivencia libre de progresión (6.9 meses vs 2.8 meses, HR: 0.41) y el beneficio clínico (55% vs 25%) de una manera clínicamente y estadísticamente significativa. Como es de esperarse, al adicionar un medicamento se incrementan las  toxicidades. Considero que una de las limitaciones del everolimus es que fuerza a la comunidad oncológica con interés en mama a APRENDER a utilizar la nueva herramienta que supone la inhibición de los mTOR con sus efectos secundarios metabólicos, pulmonares, mucosales, así como la inmunosupresión. Esa curva de aprendizaje no es exclusiva para estos agentes. Otra debilidad del estudio es que 1% de los pacientes que recibieron la combinación con Everolimus fallecieron durante el tratamiento (o dentro de los 28 días siguientes). Esos 7 pacientes incluyeron muertes por sepsis y pneumonía que no ocurren con inhibidores de aromatasa, pero que pueden estar ligados a las características del mTOR. Considero que otros agentes target se asocian a mortalidad inherente al medicamento que mitigan los indudables beneficios que se han obtenido con ellos como lo muestra un meta-análisis reciente de Niraula et al (aunque no se incluyeron inhibidores de la mTOR en este análisis). Además, el área bajo la curva del tiempo de exposición al medicamento experimental es sustancialmente mayor cuando la supervivencia libre de progresión es >2 veces que el control. Ello aumenta la probabilidad de desenlaces adversos por puras razones estocásticas. No sabemos si la supervivencia global también va a ser superior con la combinación, o si el uso secuencial del Everolimus puede ser una alternativa. La supervivencia global no fue el desenlace principal del BOLERO-2 limitando su potencia para encontrar diferencias entre los grupos. De todas maneras, vamos a poder apreciar una señal de beneficio (o no) con la combinación  cuando los resultados estén maduros. Los esperamos.

La otra “desventaja” que encuentro – aunque en realidad es más un reto – es el “posicionamiento” de la combinación Exemestane + Everolimus dentro del contexto del manejo de cáncer de mama metastásico. Antes del BOLERO-2, las opciones razonables luego de falla de inhibidor de aromatasa no esteroideo se circunscribían a Exemestano o Fulvestrant. El Fulvestrant es un medicamento cuya dosis adecuada (500 mg cada 28 días, luego de carga) no se logró establecer sino DESPUÉS de que ya había sido incorporado en el armamentario terapéutico en cáncer de mama (por el estudio CONFIRM), y lo hizo sin incremento apreciable en la toxicidad. Este desorden en la secuencia usual de los estudios  ha generado considerable confusión en la comunidad oncológica. Por ejemplo, la no superioridad del Fulvestrant al compararlo con Tamoxifén e inhibidores de aromatasa (ie, en el estudio EFECT al compararlo con exemestano – relevante para esta situación) podría ser explicada en parte por una dosificación subóptima del Fulvestrant. Es posible que la dosis también influyó en los resultados dispares de la combinación de Anastrozol + Fulvestrant en primera línea que ha sido reportada en los estudios FACT (negativo) y SWOG 0226 (positivo)(1) . Qué hubiera sucedido si la dosis de Fulvestrant en todos esos estudios hubiera sido la que se estableció en el CONFIRM? No lo sab(r)emos.  La dosis del everolimus es, por otro lado, la universalmente recomendada – aunque casi un 20% de los pacientes la considera demasiado tóxica como se evidenció en el BOLERO-2. Con la evidencia disponible, encontramos claramente que la combinación con inhibidor mTOR es superior al monoagente. Es la nueva (y correcta) dosis del Fulvestrant también superior al exemestano?

Ahí está el escenario para la hormonoterapia de segunda línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama que agotaron el beneficio de los inhibidores de aromatasa no esteroideos: CONFIRM que ofrece seguridad, pero sin superioridad demostrada sobre exemestano. O BOLERO-2 con incremento en la eficacia a expensas de mayor toxicidad.

Lectura recomendada

ANASTROZOL VS TAMOXIFÉN PRIMERA LÍNEA

Bonneterre J, et al: Results of the TARGET (Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability) Study. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000

Nabholtz JM, Buzdar A, Pollack M, et al: Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: Results of a North American multicenter randomized trial.J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000

LETROZOL VS TAMOXIFÉN PRIMERA LÍNEA

Mouridsen H, et al. Superior Efficacy of Letrozole Versus Tamoxifen as First-Line Therapy for Postmenopausal Women With Advanced Breast Cancer: Results of a Phase III Study of the International Letrozole Breast Cancer Group. JCO May 15, 2001:2596-2606

Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al: Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: Analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.

EXEMESTANO VS TAMOXIFÉN PRIMERA LÍNEA

Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, Nooij M, Cameron DA, Cufer T, Piccart MJ, Bogaerts J, Therasse P. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 2008 Oct 20;26(30):4883-90. Epub 2008 Sep 15.

EXEMESTANO DESPUÉS DE OTROS INHIBIDORES DE AROMATASA

Lønning PE, Bajetta E, Murray R, Tubiana-Hulin M, Eisenberg PD, Mickiewicz E, Celio L, Pitt P, Mita M, Aaronson NK, Fowst C, Arkhipov A, di Salle E, Polli A, Massimini G. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol. 2000 Jun;18(11):2234-44.

EXEMESTANO VS FULVESTRANT

Mauriac L, Romieu G, Bines J. Activity of fulvestrant versus exemestane in advanced breast cancer patients with or without visceral metastases: data from the EFECT trial. Breast Cancer Res Treat. 2009 Sept; 117(1):69-75.

FULVESTRANT DESPUÉS DE INHIBIDOR DE AROMATASA

Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, Torres R, Bondarenko IN, Khasanov R, Verhoeven D, Pedrini JL, Smirnova I, Lichinitser MR, Pendergrass K, Garnett S, Lindemann JP, Sapunar F, Martin M. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4594-600. Epub 2010 Sep 20.

FULVESTRANT MÁS ANASTROZOL EN PRIMERA LÍNEA

Bergh J, Jönsson PE, Lidbrink EK, Trudeau M, Eiermann W, Brattström D, Lindemann JP, Wiklund F, Henriksson R. FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1919-25. Epub 2012 Feb 27.

Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium (December 6-10, 2011, San Antonio, TX), A phase III randomized trial of anastrozole versus anastrozole and fulvestrant as first-line therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer: SWOG S0226

TOXICIDADES DE TERAPIA DIRIGIDA

Niraula S, Seruga B, Ocana A, Shao T, Goldstein R, Tannock IF, Amir E. The Price We Pay for Progress: A Meta-Analysis of Harms of Newly Approved Anticancer Drugs.  J Clin Oncol. 2012 Jul 16. [Epub ahead of print]

EVEROLIMUS MÁS EXEMESTANO DESPUÉS DE INHIBIDOR DE AROMATASA NO ESTEROIDEO

Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, Noguchi S, Gnant M, Pritchard KI, Lebrun F, Beck JT, Ito Y, Yardley D, Deleu I, Perez A, Bachelot T, Vittori L, Xu Z, Mukhopadhyay P, Lebwohl D, Hortobagyi GN. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):520-9. Epub 2011 Dec 7.

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